Sarjan päähenkilö Michael Scofield (Wentworth Miller) on menestyvä Loyola University Chicagosta valmistunut rakennusinsinööri. Scofieldin isä jätti perheen ennen hänen syntymäänsä ja äiti menehtyi aivosyöpään Scofieldin ollessa 11-vuotias. Scofieldin vanhempi veli, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), on elänyt hyvin hänen omastaan poikkeavaa, rikollisuuden sävyttämää elämää. Tällä hetkellä Burrows odottaa kuolemanrangaistuksen täytäntöönpanoa Fox Riverin vankilassa tuomittuna Yhdysvaltain varapresidentin veljen Terrence Steadmanin murhasta. Burrows sanoo kuitenkin joutuneensa lavastetuksi ja vakuuttaa syyttömyyttään. Huolimatta vahvoista todisteista veljeään vastaan Scofield uskoo tämän syyttömyyteen ja on kehittänyt monimutkaisen pakosuunnitelman pelastaakseen tämän sähkötuolilta.
Burrowsin teloituspäivän ollessa vain muutaman viikon päässä Scofield tekee aseellisen ryöstön paikalliseen pankkiin. Poliisin piirittäessä rakennuksen hän luopuu aseistaan ja antautuu. Oikeudessa Scofield tuomitaan viideksi vuodeksi ehdottomaan vankeuteen ja lähetetään Fox Riveriin omasta pyynnöstään. Scofieldin pakosuunnitelman perustana toimivat hänen koko yläruumiinsa peittävät tatuoinnit, joihin on piilotettu vankilan pohjapiirros ja muita tärkeitä tietoja. Vankilan pohjapiirroksiin hän on päässyt käsiksi työnantajansa kautta, joka oli vastuussa kompleksin peruskorjauksesta muutamaa vuotta aikaisemmin. Onnistuakseen suunnitelmassaan Scofieldin on työskenneltävä aikaa ja vankilan olosuhteita vastaan sekä luotava suhteita muihin vankeihin ja vankilan henkilökuntaan.
Vankilan ulkopuolella veljesten lapsuudenystävä ja asianajaja Veronica Donovan (Robin Tunney) käy omaa taisteluaan paljastaakseen Burrowsin tuomitsemisen taustalla olevan salaliiton. Samana iltana kun Scofield ja Burrows viimein suorittavat pakonsa Fox Riveristä Donovan löytää vahvimman mahdollisen todisteen Burrowsin syyttömyydestä, elossa olevan Terrence Steadmanin.